แอนติบอดี
ตัวชี้วัดมะเร็งแบบไหน...
กำจัดมะเร็งขั้นสูงสุด! กับ ‘ภูมิคุ้มกันบำบัด’ วิธีรักษาใหม่ ที่ฆ่าได้ แม้เซลล์มะเร็งซ่อนตัว
เมื่อ ‘ภูมิคุ้มกันบำบัด’ กลายเป็นความก้าวหน้าแบบพลิกโลกครั้งใหญ่ในวารสารวิทยาศาสตร์ ‘Science’ เมื่อปี 2013 ต่อมาในปี 2018 ก็มีการมอบรางวัลโนเบลสาขาสรีรวิทยา และการแพทย์ให้กับ ศจ.เจมส์ อัลลิสัน จากสถาบันมะเร็ง MD Anderson ที่สหรัฐอเมริกา และศจ.ทะสึคุ ฮอนโจ จากมหาวิทยาลัยเกียวโตของญี่ปุ่น ที่ค้นพบแนวทางใหม่ในการรักษาโรคมะเร็งด้วยภูมิคุ้มกัน ที่จะเข้าไปเพิ่มประสิทธิภาพ และกลายเป็นผนังกั้นโปรตีน PD-1 และ PD-L1 บนเม็ดเลือดขาวไม่ให้จับตัวกัน เพื่อให้เม็ดเลือดขาวทำลายเซลล์มะเร็งได้อย่างเต็มที่ อ่านเพิ่มเติมเกี่ยวกับ checkpoint inhibitor
โดยเมื่อประมาณ 20 ปีที่แล้ว ศจ.อัลลิสัน แสดงให้เห็นว่าการหยุดการทำงานของ CTLA-4 (โมเลกุลที่คอยยับยั้ง ไม่ให้ภูมิต้านทานตัวเองมากเกินไป จนเกิดภูมิต้านเนื้อเยื่อตัวเอง) สามารถทำให้ก้อนมะเร็งในหนูทดลองมีขนาดเล็กลงได้ และในช่วงเวลาเดียวกันนั้น ศจ.ฮอนโจ ก็ได้ค้นพบโปรตีน PD-1 (โปรตีนอีกตัวหนึ่งบนเซลล์เม็ดเลือดขาว) ซึ่งทั้ง CTLA-4 และ PD-1 มีประโยชน์ต่อร่างกายในสภาวะปกติ เพื่อป้องกันการทำลายเนื้อเยื่อทั่วไปของร่างกาย แต่เมื่อเกิดมะเร็งขึ้น มะเร็งนำจุดนี้มาเป็นประโยชน์ให้กับตัวเอง ด้วยการ “ปิดสวิตช์” เซลล์เม็ดเลือดขาวไม่ให้ทำลายมะเร็ง
โดยการค้นพบทั้งสองอย่างข้างต้น นำไปสู่การพัฒนาแอนติบอดี เพื่อหยุดการทำงานของ CTLA-4 และ PD-1 ทำให้เซลล์เม็ดเลือดขาวกลับมาทำงาน และทำลายเซลล์มะเร็งได้ ซึ่งยากลุ่มนี้ก็ได้รับการรับรองโดยองค์การอาหาร และยาแห่งสหรัฐอเมริกาเพื่อใช้ในการรักษามะเร็งหลายโรคแล้วเรียบร้อย
แม้จะดูเหมือนว่าทุกอย่างไปได้สวย… แต่ยาเหล่านี้ ยังได้ผลดีมากกับมะเร็งบางชนิด และผู้ป่วยจำนวนหนึ่งเท่านั้น โดยเฉพาะมะเร็งที่กลายพันธุ์สูง และมีเซลล์เม็ดเลือดขาวถูกกระตุ้นบนก้อนมะเร็งอยู่แล้ว ได้แก่ มะเร็งผิวหนังชนิดเมลาโนมา (melanoma), มะเร็งปอด, มะเร็งไต, มะเร็งกระเพาะปัสสาวะ เป็นต้น ซึ่งขณะนี้นักวิจัยต้องทำการศึกษาเพิ่มเติม เพื่อค้นหาวิธีใช้ยาเหล่านี้ให้มีประสิทธิภาพสูงที่สุด ลดผลข้างเคียงให้เหลือน้อยลง และใช้รักษามะเร็งชนิดอื่น ๆ ได้เพิ่มขึ้น
ตัวชี้วัดมะเร็งแบบไหน...
ตอบสนองต่อการติดตามผลลัพธ์
การใช้แอนติบอดีได้ดี?
ทุกวันนี้ มีการทดลองกว่า 2,000 กลุ่ม ที่กำลังศึกษาเกี่ยวกับการปลดล็อกระบบภูมิคุ้มกัน เพื่อที่จะเพิ่มประสิทธิภาพในการรักษา โดยมีหลายการทดลอง ที่ใช้ทั้ง CTLA-4 และ PD-1/PD-L1 ร่วมกัน ซึ่งแม้ส่วนมากจะได้ผลดีกว่าการใช้ยาเพียงชนิดเดียว แต่ก็เพิ่มความเสี่ยงในการเกิดผลข้างเคียงมากขึ้น ซึ่งเราจำเป็นที่จะต้องมีตัวชี้วัดในการเลือกผู้ป่วยที่จะได้รับผลดีที่สุดจากยาแอนติบอดีทั้งแบบชนิดเดียว และแบบรวมกัน
ศจ.ปัทมานี ชาร์มา ปรัชญาดุษฎีบัณฑิต และแพทยศาสตรบัณฑิต รวมทั้งศจ.อัลลิสัน สามีของเธอ จากสถาบันมะเร็ง MD Anderson ร่วมกันศึกษาตัวชี้วัดในการคัดเลือกผู้ป่วยเพื่อเข้ารับการรักษาด้วยแอนติบอดีนี้ โดยสมมติฐานของการทดลองนี้คือ มะเร็งที่มีเซลล์เม็ดเลือดขาวชนิด CD8+ รุมล้อมอยู่มากหรืออาจจะเรียกว่าเป็นเนื้องอกชนิด Hot Tumor จะตอบสนองต่อยาที่ไปปิดกั้นโปรตีน PD-1 เพียงอย่างเดียวได้ดี (เช่น pembrolizumab และ nivolumab) ในขณะที่มะเร็งที่มีเซลล์เม็ดเลือดขาว CD8+ รุมล้อมอยู่น้อย หรือเรียกว่า Cold Tumor จะตอบสนองได้น้อยกว่า และน่าจะต้องใช้ยาที่ไปยับยั้ง CTLA-4 ร่วมด้วย (เช่น ipilimumab)
ซึ่งผู้ป่วยมะเร็งระยะลุกลามทุกชนิดจะได้รับการคัดเลือกเข้าร่วมการทดลองนี้ โดยตัวชี้วัดจะไม่ได้ขึ้นอยู่กับชนิดของมะเร็ง แต่ทีมงานวิจัยคาดว่ามะเร็งที่มักจะจัดว่าเป็นชนิด Cold Tumor เช่นมะเร็งตับอ่อน บางส่วนอาจจะมี CD8+ อยู่มาก และสามารถตอบสนองต่อยาได้ดีก็ได้
แมทธิว เฮลล์แมน ปรัชญาดุษฎีบัณฑิต และแพทยศาสตรบัณฑิต จากสถาบันมะเร็ง Memorial Sloan Kettering กล่าวว่าตัวชี้วัดอีกตัวหนึ่งที่กำลังได้รับการประเมินจากองค์การอาหาร และยาแห่งสหรัฐอเมริกา (US FDA) คือ ปริมาณการกลายพันธุ์ หรือที่เรียกว่า Tumor Mutational Burden (TMB) เนื่องจากเซลล์มะเร็งที่มีการกลายพันธุ์มากขึ้นก็มีโอกาสที่ระงับการทำงานของ CTLA-4 และ PD-1 ซึ่งมีลักษณะแตกต่างจากเนื้อเยื่อปกติของร่างกาย และกระตุ้นภูมิคุ้มกันให้เข้าไปจัดการกับก้อนมะเร็งได้ดีขึ้น
โดยในช่วงไม่กี่ปีที่ผ่านมา เฮลล์แมน และทีม ทำให้เห็นว่ามะเร็งปอดชนิด NSCLC ที่มีปริมาณการกลายพันธุ์สูงจะตอบสนองต่อยา pembrolizumab (ยาที่ยับยั้ง PD-1) ได้ดี อีกตัวอย่างที่น่าสนใจคือ ในปี 2017 US FDA รับรองการใช้ pembrolizumab ในมะเร็งชนิดใดก็ได้ที่ขาดยีนซ่อมแซมการกลายพันธุ์ (mismatch repair gene) ซึ่งเป็นครั้งแรกที่ US FDA รับรองการใช้ยาโดยดูแค่จากความผิดปกติของยีน แทนที่จะรับรองตามชนิดของอวัยวะที่เป็นต้นกำเนิดของมะเร็ง แต่อย่างไรก็ตามในปัจจุบันยังไม่มีตัวชี้วัดมะเร็งที่สมบูรณ์แบบ ในการดูปริมาณการกลายพันธุ์ที่เกิดขึ้น
“จุลชีพในลำไส้ อาจเป็น 1 ในกุญแจสำคัญที่ตอบสนองต่อแอนติบอดี”
ภายในลำไส้มีสิ่งมีชีวิตขนาดเล็ก(จุลชีพ)อยู่มากมาย และอาจเป็นหนึ่งปัจจัยที่มีผลต่อการตอบสนองยาแอนติบอดี ซึ่งนักวิจัยกำลังสนใจการใช้จุลชีพเหล่านี้มาเป็นหนึ่งในตัวชี้วัดเพื่อดูผลลัพธ์การตอบสนองต่อยาดังกล่าว
เจนนิเฟอร์ วาร์โก แพทย์หญิงจากภาควิชามะเร็งวิทยา ของศูนย์มะเร็ง MD Anderson กำลังริเริ่มงานวิจัยร่วมกับสถาบันวิจัย Parker Institute และ Seres Therapeutics เพื่อศึกษาเรื่องนี้ โดยคัดเลือกผู้ป่วยมะเร็งผิวหนังชนิด Melanoma ระยะลุกลาม จะทำการให้ยาเพื่อปรับเปลี่ยนจุลชีพในลำไส้ให้เหมือนกับจุลชีพจากลำไส้ของผู้ที่ตอบสนองต่อแอนติบอดีได้ดี แล้วทำการเปรียบเทียบกับยาหลอกที่เป็นกลุ่มควบคุม หลังจากนั้นจึงให้ยา anti-PD-1 แก่ผู้ป่วย โดยมีความคาดหวังว่าการปรับเปลี่ยนจุลชีพจะทำให้การตอบสนองต่อยาดีขึ้นตามไปด้วย
นักวิจัยจะคอยติดตามจุลชีพในลำไส้ของผู้ที่เข้าร่วมการทดลองอย่างต่อเนื่อง เพื่อให้มั่นใจว่ายาจุลชีพที่ให้ไป จะมีผลทำให้จุลชีพในลำไส้มีลักษณะเป็นไปตามที่คาดหวัง นอกจากนี้ในอนาคตอาจมีการศึกษาเรื่องการควบคุมอาหารของผู้ร่วมการทดลอง เพื่อรักษาจุลชีพเหล่านี้ไว้ด้วย ซึ่งคงต้องติดตามการศึกษานี้ต่อไปจนกว่าจะได้คำตอบที่ต้องการ ซึ่งการศึกษานี้ ถือเป็นช่วงต้น ๆ ของการทดลองเท่านั้น แต่มีความสำคัญต่ออนาคตอย่างมาก
“หนทางต่อสู้ กับมะเร็งที่ชอบซ่อนตัว”
จะทำอย่างไร? ให้ผู้ป่วยตอบสนองต่อยาแอนติบอดีได้ดี ดร.เจมส์ กัลเลย์ จากสถาบันมะเร็งแห่งชาติของสหรัฐอเมริกาเผยว่า จำเป็นที่จะต้องมีเซลล์เม็ดเลือดขาวเข้าไปล้อมก้อนมะเร็งอยู่ และหากมันไม่เข้าไปล้อม แต่ต้องการผลการรักษาที่ดี ก็จำเป็นที่จะต้องหาวิธีสักอย่างเพื่อให้เม็ดเลือดขาวเข้าไปล้อมก้อนมะเร็งในท้ายที่สุดให้ได้ ซึ่งปัจจุบันนี้ มีมะเร็งหลายชนิดที่พยายามหลบหลีกการล้อมของเม็ดเลือดขาว ในขณะเดียวกัน ก็มีการศึกษาหลาย ๆ รูปแบบเพื่อหาวิธีแก้ปัญหานี้อยู่เช่นกัน
จะทำอย่างไร? ให้ผู้ป่วยตอบสนองต่อยาแอนติบอดีได้ดี ดร.เจมส์ กัลเลย์ จากสถาบันมะเร็งแห่งชาติของสหรัฐอเมริกาเผยว่า จำเป็นที่จะต้องมีเซลล์เม็ดเลือดขาวเข้าไปล้อมก้อนมะเร็งอยู่ และหากมันไม่เข้าไปล้อม แต่ต้องการผลการรักษาที่ดี ก็จำเป็นที่จะต้องหาวิธีสักอย่างเพื่อให้เม็ดเลือดขาวเข้าไปล้อมก้อนมะเร็งในท้ายที่สุดให้ได้ ซึ่งปัจจุบันนี้ มีมะเร็งหลายชนิดที่พยายามหลบหลีกการล้อมของเม็ดเลือดขาว ในขณะเดียวกัน ก็มีการศึกษาหลาย ๆ รูปแบบเพื่อหาวิธีแก้ปัญหานี้อยู่เช่นกัน
มีอีกการทดลองหนึ่งที่ใช้การกระตุ้นโมเลกุล CD40 ที่ช่วยกระตุ้นภูมิคุ้มกัน เพื่อให้เกิดการตอบสนองต่อยาแอนติบอดี ทำให้เม็ดเลือดขาวทำงานได้ดีขึ้น นพ. ดร. โรเบิร์ด วองเดอร์ไฮด์ ผู้อำนวยการศูนย์มะเร็ง Abramson Cancer Center ที่ Penn Medicine กล่าวว่า ข้อมูลจากห้องปฏิบัติการของเขา และจากห้องปฏิบัติการอื่น ๆ แสดงให้เห็นว่า CD40 ทำหน้าที่เป็นสวิตช์เพื่อเปลี่ยน Cold Tumor ซึ่งไม่ตอบสนองต่อยาแอนติบอดี ให้เป็น Hot Tumor ที่ตอบสนองต่อยาได้เพิ่มขึ้นในเวลานี้ นพ. ดร. วองเดอร์ไฮด์ ทำงานวิจัยร่วมกับสถาบัน Parker Institute เพื่อศึกษาว่ายากระตุ้น CD40 จะสามารถเพิ่มประสิทธิภาพของการใช้ยาแอนติบอดี ในการรักษามะเร็งตับอ่อน ที่ปกติแล้วไม่ตอบสนองต่อการรักษาได้หรือไม่ โดยผู้เข้าร่วมจะได้รับการแบ่งออกเป็นสามกลุ่ม คือ กลุ่มที่ได้ยากระตุ้น CD40, กลุ่มที่ได้ยา nivolumab(anti-PD-1) และกลุ่มที่ได้รับยาทั้งคู่
นอกเหนือจากนี้ ยังมีการทดลองทางคลินิกที่ใช้ยากระตุ้น CD40 ร่วมกับ nivolumab(anti-PD-1) ในผู้ป่วยมะเร็งผิวหนังชนิด melanoma ระยะลุกลาม และมะเร็งปอดในผู้ป่วยที่ไม่ตอบสนองต่อยาแอนติบอดี โดยมีความหวังว่าการรักษาวิธีนี้ จะสามารถเพิ่มประสิทธิภาพภูมิคุ้มกันบำบัดได้แม้ในมะเร็งที่มีความดื้อยาอยู่มาก
“นี่คือ 1 ในวิธีของเรา เพื่อหาทางกำจัดกำแพงที่คอยขีดกั้นความสามารถของภูมิคุ้มกันบำบัดเอาไว้”
นพ.ดร.วองเดอร์ไฮด์กล่าว
“เร็วกว่า และปลอดภัยกว่า”
ตอนนี้ เริ่มมีการศึกษาเพื่อใช้แอนติบอดีในการปลดล็อกระบบภูมิคุ้มกันในมะเร็งตั้งแต่ระยะเริ่มแรก จากสมมติฐานว่า มะเร็งระยะแรกน่าจะยังพัฒนาไปไม่ถึงจุดสร้างระบบป้องกันตัวเองที่ดีจากระบบภูมิคุ้มกัน ทำให้น่าจะตอบสนองต่อยาแอนติบอดีได้ดีกว่า
ซูซาน โทพาเลียน แพทย์หญิงจากสถาบันเพื่อภูมิคุ้มกันบำบัดมะเร็ง Bloomberg-Kimmel ของ Johns Hopkins School of Medicine ชี้ให้เห็นว่า nivolumab หรือ anti-PD-1 ได้รับการรับรองโดย US FDA เมื่อปีก่อน เพื่อใช้เป็นการรักษาร่วม หลังผ่าตัดในมะเร็ง melanoma ที่ลุกลามไปยังต่อมน้ำเหลือง หรือระยะแพร่กระจายแล้ว ทั้งนี้ ยังมีการศึกษาเพื่อใช้ nivolumab ก่อนการผ่าตัด แทนที่จะใช้หลังผ่าตัดในมะเร็งหลาย ๆ ชนิด และยังมีรายงานที่เพิ่งตีพิมพ์ไปเมื่อเร็ว ๆ นี้เกี่ยวกับการใช้ยาแอนติบอดีในมะเร็งปอดชนิด NSCLC ในระยะเริ่มแรก ซึ่งให้ผลตอบรับที่ดีเช่นกัน
ผลข้างเคียงที่เกิดจากระบบภูมิคุ้มกัน (immune-related adverse events) ที่สำคัญ คือ การอักเสบที่เกิดจากการกระตุ้นระบบภูมิคุ้มกันมากเกินไป ซึ่งสามารถส่งผลกระทบต่ออวัยวะได้ทุกชนิด แต่ที่พบได้บ่อย ๆ คือ ระบบผิวหนัง ทางเดินอาหาร ต่อมไร้ท่อ และตับ ซึ่งแนวทางการจัดการกับผลข้างเคียงนี้ คือการปรับขนาดยาที่ผู้ป่วยได้รับ การหยุดการรักษา หรือการให้สเตียรอยด์ เป็นต้น แต่ในบางกรณีก็สามารถเกิดผลข้างเคียงที่ถาวรได้ แม้จะมีโอกาสน้อยมาก ๆ เช่น โรคเบาหวาน (type 1 diabetes mellitus)
ศจ.ดร.เจฟฟรีย์ บลูสโตน จากมหาวิทยาลัยแคลิฟอร์เนีย ซานฟรานซิสโก ประธานและ CEO ของสถาบัน Parker Institute กล่าวว่า ขณะนี้ Parker Institute กำลังพยายามศึกษาเพื่อที่จะเข้าใจเกี่ยวกับผลข้างเคียงที่เกิดจากระบบภูมิคุ้มกัน โดย Bluestone บอกว่าเป้าหมายของงานนี้ คือการเรียนรู้เกี่ยวกับลักษณะทางชีวภาพ ชีวเคมี และพันธุศาสตร์ ของการเกิดผลข้างเคียงในภูมิคุ้มกัน เพื่อคาดเดาผู้ที่มีความเสี่ยงที่จะเกิดผลข้างเคียง และหาวิธีป้องกันไม่ให้เกิดผลข้างเคียงดังกล่าว ซึ่งเราอาจจะทราบสาเหตุของโรคเบาหวานประเภทที่หนึ่งนี้เป็นผลพลอยได้จากการศึกษาด้วยเช่นกัน
สุดท้ายนี้แม้จะมีอุปสรรคมากมายที่จำกัดประสิทธิภาพ และความปลอดภัยจากการใช้ยาแอนติบอดี แต่ Bluestone ก็เน้นย้ำว่า ยาเหล่านี้เป็นสิ่งที่จะปฏิวัติการรักษามะเร็ง และขณะนี้เราไม่ได้อยู่ที่จุดเริ่มต้นของบทสรุป แต่เรากำลังอยู่ที่จุดจบของการเริ่มต้นต่างหาก คำพูดนี้เป็นของ วินสตัน เชอร์ชิลล์ ซึ่งสำหรับกรณีนี้แปลว่า การรักษามะเร็งส่วนใหญ่ ซึ่งเดิมมีความหวังที่จะหายขาดต่ำ (โอกาสหาย <10%) แต่ขณะนี้เราเริ่มเห็นโอกาสที่จะต่อสู้กับโรคได้บ้างแล้ว โดยมีตัวอย่างที่สามารถรักษาให้หายได้ ด้วยการรักษาด้วยภูมิคุ้มกันบำบัดร่วมกับการรักษาอื่น ๆ (โอกาสหายประมาณ 15-40%) ซึ่งเปรียบเสมือนเรากำลังอยู่ที่จุดจบของการเริ่มต้น แต่เรายังไปไม่ถึงจุดเริ่มต้นของบทสรุป นั่นคือการเพิ่มประสิทธิภาพเพื่อให้เอาชนะมะเร็งได้มากขึ้น (โดยตั้งเป้าหมายว่าจะต้องมีโอกาสชนะ >80%) ซึ่งยังต้องอาศัยความพยายามของแพทย์ และนักวิทยาศาสตร์ทุกคนช่วยกันต่อไป
